肺鳞癌(LSCC)治疗效果差的主因之一是其常见的驱动基因突变仍无靶向药可用。LSCC常见的FGFR1异常扩增、FGF2/FGFR基因过表达是诱导其通路异常的常见机制，且与LSCC发生和进展密切相关。然而，临床实验中，阻断FGF2/FGFR信号的激酶抑制剂在治疗该通路异常的LSCC中疗效不理想，原因包括抑制剂选择性差、严重的毒副作用比如高磷血症，治疗窗口“窄”。因此，靶向FGF2/FGFR治疗LSCC的创新药物开发有重要的研究意义。
2024年7月19日，四川大学华西药学院血管和肺部疾病分子药理学贾涛课题组在国际学术期刊《药物化学杂志》（Journal Of Medicinal Chemistry）上发表了关于阻断FGF2治疗LSCC胶原蛋白药物开发的最新研究成果。课题组前期研究发现来源于胶原α1(V)链的HEPV片段能够显著抑制FGF2诱导的血管生成，但因其较大的分子量可能限制了其临床应用。本次研究综合利用了多种计算、生物物理和生化分析手段开发了两种新型FGF2的天然阻断肽HBS-P1和HBS-P2，并使用了多种体外2D、2.5D、3D微流控血管芯片以及体内模型考察了其抗LSCC和抑制血管新生、调控微血管重塑等的特性。结果表明，HBS-P1具有强的膜穿透性和治疗潜力，在体外和体内实验中均显著抑制了LSCC肿瘤细胞生长和血管生成。HBS-P2虽显示出和FGF2更强的亲和力，但膜通透性差。该研究首次发现人源宿主胶原V衍生天然多肽作为FGF2阻断剂在LSCC治疗中的潜力，特别是HBS-P1展示了显著的治疗效果和良好的安全性，为开发宿主基质来源的生长因子阻断剂提供了新的思路。
本研究的共同第一作者是四川大学华西药学院硕士研究生匡克丽、陈湘和王茂林。本研究得到了四川大学引进人才项目、教育部重点实验室、四川省科技厅和基金委项目的资助。论文链接： https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c00654
感谢四川大学华西药学院王乾韬副教授、张纯副研究员和中国海洋大学邱雪教授以及松山湖材料实验室的韩伟静和元冰研究员给予该项目的鼎力支持。