线粒体拥有自身独特的遗传系统，是真核细胞中重要的细胞器。线粒体DNA（mtDNA）突变和基因表达异常可引发多种人类病理反应。研究“半自主细胞器”线粒体从复制到翻译的过程对于理解线粒体病变、代谢异常及相关疾病至关重要。在过去的几十年中，各种方法被开发应用于检测和量化线粒体基因组变异，以研究和调控线粒体或线粒体基因组进行治疗。了解上述策略的范围和局限性不仅对于理解基础生物学至关重要，而且对于探索与疾病相关的新靶点以及开发创新疗法也至关重要。
近日，四川大学华西药学院血管和肺部疾病分子药理学贾涛课题组在国际期刊《Cellular Signalling》发表长篇综述论文，题为《Approaches and challenges in identifying, quantifying, and manipulating dynamic mitochondrial genome variations》。该论文回顾和总结了用于准确识别、定量线粒体基因组变异的多种工具和技术，并结合线粒体基因组学研究见解，探讨单细胞组学、空间组学与单分子工具的结合，以及新策略来操控线粒体，从而开发创新的治疗干预措施。
在综述中，作者首先回顾了研究线粒体基因组的各种方法，并强调方法学的最新进展，包括考察线粒体基因突变、线粒体DNA复制、转录和翻译的研究。接下来，对比了研究线粒体中心法则各个阶段所采用的不同技术，包括不同测序平台的优缺点。一些技术的发展可能会推动线粒体基因组的未来研究，例如下一代测序 （NGS）技术和新型数据处理管道在单细胞水平上研究线粒体基因组的变化。通过单细胞分离技术的开发，可以解读线粒体基因型和表型之间的关系，并强调它们与疾病的发生和进展的潜在关联。同时，基于线粒体基因组和核基因组之间的高度协调和相互作用，作者首次提出使用空间基因组学来研究mtDNA变异，以增进对线粒体基因组变异在组织和器官内分布的了解，从而允许在系统水平上扩展线粒体基因异质性分析。作者还讨论了使用多种单细胞组学和跨学科技术持续探索改造病变线粒体的可能性，包括利用单分子工具（特别是AI结合机器人光镊，其具有精确和高效的质量和数量控制系统）简化线粒体基因组变异的研究，直接探索线粒体基因组学和表型之间的关联，以及线粒体失调相关疾病的治疗应用。 文章的第一作者是四川大学华西药学院2020级本科生李飞。共同作者包括四川省肿瘤医院向润，华西药学院本科生刘悦、胡国樑，法国科学院（CNRS）Quanbo Jiang，华西药学院贾涛（通讯作者）。该项目获得四川大学引进人才、四川省科技厅、教育部重点实验室先导项目等资助。
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0898656824000913